Научным языком: главное об исследовании Age Proteom для врачей

Протеомоцентричный взгляд на старение, включая кожные и возрастные заболевания: анализ основных причин, а также общих профилактических и лечебных мер 

Изабель Бенуа, Элоди Бурти-Валин, Мирослав Радман (Isabelle Benoit, Elodie Burty-Valin, Miroslav Radman)

1 Отдел медицинских отношений, NAOS-ILS, Экс-ан-Прованс, Франция; 2 Отдел научной оценки, NAOS Les Laboratoires, Экс-ан-Прованс, Франция; 3 Медицинский факультет, INSERM UI00I, Университет Р.-Декарта Париж-5, Париж, Франция; 4 Отдел по вопросам науки, Средиземноморский институт биологических наук, Сплит, Хорватия

Автор, ответственный за корреспонденцию: Изабель Бенуа (Isabelle Benoit), NAOS-ILS, Экс-ан-Прованс, 13593, Франция, тел. +33442163060, эл. почта isabelle.benoit@naos-ils.com

Аннотация: Протеом – это совокупность всех белков в организме. Чтобы выполнять каталитические и структурные функции, белки должны иметь правильную уникальную трехмерную структуру. Обычное окислительное повреждение белков влияет на их функциональность, нарушая их каталитическую и интерактивную специфичность. Окислительное повреждение преимущественно происходит при неправильном сворачивании белков, в результате чего такое состояние фиксируется. В этой статье представлен обзор механизма и последствий окислительного повреждения протеома, в частности необратимого карбонилирования белков, а также влияние этих процессов на старение организма и кожи. Кроме того, были рассмотрены возрастные дегенерация и заболевания (ВДЗ) и способы их предотвращения. Настоящая публикация — это литературный обзор опубликованных рукописей из PubMed, посвященный протеому, протеостазу, протеотоксичности, карбонилированию белков, связанным с ними воспалительным заболеваниям, ВДЗ и влиянию поврежденного протеома на старение. В процессе старения повреждение протеома, особенно карбонилирование белков, коррелирует с биологическим возрастом. В результате карбонилирования белков образуются агрегаты, которые могут рассматриваться как маркеры и ускорители старения. Они также считаются распространенными маркерами большинства ВДЗ. Карбонилирование белков приводит к общему старению организма и органов, включая кожу. Кроме того, карбонилирование потенциально может вызывать заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона, диабет, псориаз и рак кожи. В настоящее время проводятся многообещающие исследование, в ходе которых могут быть открыты новые подходы и перспективы терапевтического лечения. Вероятно, они будут ориентированы на защиту протеома в качестве стратегии управления возрастом и ВДЗ.

Ключевые слова: протеом, сворачивание белков, окислительный стресс, карбонилирование белков, старение кожи, антиоксидантные химические шапероны

Введение

Протеом — это совокупность всех белков в любом организме. Термин протеом был впервые введен в 1994 г. С тех пор исследования протеома стали главным направлением в клеточной биологии, что привело к выявлению многочисленных посттрансляционных модификаций (ПТМ), как физиологических, так и нефизиологических, в их числе: токсические окислительно-восстановительные модификации, называемые окислительным повреждением, идентификация факторов окислительного стресса и потенциальных терапевтических решений. Исследования все еще продолжаются и предоставляют новую информацию о роли здорового протеома, а также влиянии на его повреждений и стресса.

Белки представляют собой самые разнообразные и структурно сложные макромолекулы в клетке. Они участвуют почти во всех известных жизненно важных процессах либо непосредственно, либо за счет синтеза других активных биомолекул. Их функция определяется специфическими трехмерными структурами, которые могут быть нарушены либо в результате мутаций, либо прямым химическим повреждением. Влияние мутаций изучалось с самого начала молекулярной генетики и биологии. При этом повреждение белков, в отличие от повреждения ДНК, практически не анализировалось (использовалось как простой биомаркер клеточного окислительного повреждения) до начала девяностых годов. Совсем недавно наша группа решила провести собственные исследования. Специфические трехмерные структуры белка гарантируют, что новые полипептидные цепи будет уложены должным образом, а нативные белки сохранят свою правильно свернутую конформацию даже под воздействием стресса.

Концепция о том, что карбонилирование белка определяет старение, а также возрастную дегенерацию и заболевания (ВДЗ), была выдвинута в 2016 году. Сделано это было на основании результатов количественной оценки способности отдельных клеток E. coli, инфицированных после облучения, производить фаговые частицы. По мнению автора, первая проблема в восстановлении клеток после радиационного повреждения связана с протеомом, а не с ДНК, поскольку гибель прокариотических и эукариотических клеток коррелирует с повреждением именно белков в результате воздействия активных форм кислорода (АФК). Таким образом, выживаемость после ионизирующего или УФ-излучения определяет защита протеома от окислительного повреждения. Так как требуется достаточная остаточная активность протеома для включения реакции повреждения ДНК, которая активирует процессы репарации ДНК и обновления белков. Окислительное повреждение, избирательно направленное на клеточные белки, приводит к формированию фенотипов, сходных с таковыми при старении. На основе этого наблюдения было выдвинуто предположение, что старение и ВДЗ могут быть фенотипическими последствиями повреждения протеома, прогрессирующего с возрастом.

Повреждение белков рассматривается в качестве основного фактора, приводящего к ВДЗ. Первоначально незаметный полиморфизм белка становится фенотипическим, затем из-за повреждения белка развиваются ВДЗ. В результате этих изменений ДНК не поддается репарации и накапливает повреждения с возможным появлением генетических мутаций. Полученные данные побудили авторов предложить концепцию прогностической диагностики, прогнозирования, профилактики и лечения дегенеративных заболеваний. В центре этой концепции лежит защита протеома, а не более традиционные подходы, ориентированные на ДНК.

Окислительный стресс, вызванный окислительным метаболизмом и факторами окружающей среды, является основным источником повреждения протеома. Поскольку протеом выполняет биологические функции, его повреждение имеет немедленные фенотипические и генетические последствия, связанные со старением и ВДЗ.

В следующей работе представлен всесторонний обзор сведений о протеостазе и протеотоксичности, повреждении белков и карбонилировании, ВДЗ, включая кожные заболевания, с особым акцентом на старение кожи, а также перспективы терапевтического лечения.

Для этого мы провели литературный обзор 52 рукописей, опубликованных и доступных в базе данных PubMed. Наше внимание было сосредоточено на следующих ключевых терминах, которые использовались отдельно или в сочетании друг с другом: протеом, протеостаз, протеотоксичность, карбонилирование белков, сопутствующие воспалительные заболевания, ВДЗ и влияние поврежденного протеома на старение.

Здоровые в сравнении с патогенным и токсичным протеомом: роль окислительного повреждения

Здоровый протеом достигается и поддерживается за счет протеостаза — оптимальной структуры белков, высокой рибосомной точности трансляции и высокой точности сворачивания белков при помощи белков-шаперонов (БШ). Этот процесс также называется контролем качества белка (ККБ) за счет сети протеостаза (СП). Из-за отсутствия ККБ формируется протеом низкого качества, который неправильно функционирует или приводит к накоплению вредных белков с неправильной структурой. В результате образуются небольшие токсичные агрегаты (олигомеры) и большие амилоиды или фибриллы. Было продемонстрировано, что окисление белков предшествует агрегации, поэтому у бактерий и мышей более 90% карбонилированных белков обнаруживаются в агрегатах. Это происходит потому, что белки с неправильной структурой обладают высокой чувствительностью к окислению, в результате чего их неправильная структура необратимо фиксируется карбонилированием. Таким образом, главный приоритет — антиоксидантная защита обратимо неправильно свернутых белков, благодаря чему шапероны смогут правильно свернуть белки до того, как они подвергнутся окислительному повреждению. В исследованиях последних лет было показано, что не все части СП одинаково хорошо защищают протеом от факторов окружающей среды и внутренних факторов, с которыми организм может столкнуться в течение жизни. Эти части также отличаются с точки зрения чувствительности к окислительному стрессу.

За последние два десятилетия значимые исследования были посвящены более глубокому изучению того, как организмы защищают протеом от необратимого повреждения при окислительном стрессе, связанном с экстремальными условиями окружающей среды, такими как радиация или высокие температуры. Выделяются три стратегии: защита белков за счет нейтрализации АФК и повышение точности биосинтеза белков и активности БШ. Последние имеют специфические способы распознавания субстрата, определяющие его диапазон и специфичность. Они играют главную роль в СП и участвуют в процессе сворачивания белков, поддерживают их сборку и разборку, регулируют их обработку и передачу сигналов, а также предотвращают необратимую агрегацию разворачивающихся белков. БШ помогают ко-шапероны, которые регулируют действие шаперонов и взаимодействуют с каталитическими факторами сворачивания, протеазами и небелковыми шаперонами. БШ взаимодействуют с ними, хоть и не относятся к последним. 

Карбонилирование белков и протеотоксичность

Окислительный стресс — это дисбаланс между про- и антиоксидантами в пользу первых, что приводит к протеотоксичности. Протеотоксичность — это клеточная дисфункция, вызванная неправильным сворачиванием, повреждением и агрегацией белков. Данное состояние используется в качестве биомаркера ряда ВДЗ, включая диабет и рак. Агрессивное воздействие окружающей среды, например, радиация, может вызвать появление избыточного количества АФК или нарушение антиоксидантной защиты. Увеличение АФК внутри клетки приводит к окислительному стрессу и серьезному необратимому повреждению белка (карбонилированию) из-за чего фиксируется неправильная структура белка. В результате происходит агрегация белка, которую невозможно устранить с помощью аутофагии или протеасом и, таким образом, в конечном итоге клетка погибает.

Карбонилирование белков представляет собой необратимую посттрансляционную модификацию (ПТМ) белков. Она затрагивает альдегидные, кетоновые или лактамные группы в открытых боковых цепях белков. Карбонилирование белков является наиболее частым окислительным повреждением белков.

Протеотоксичность карбонилирования белков —определяющий фактор чувствительности клеток к потере влаги и облучению, участвующий в прогрессировании ВДЗ, включая нейродегенерацию и рак.

Карбонилирование белков и ВДЗ

Окислительные изменения ферментов и структурных белков ответственны за этиологию и/или развитие ряда заболеваний человека и процессов старения. Следовательно, протеостаз достигается за счет постоянного контроля со стороны БШ. В результате возрастной дисфункции протеостаза могут развиваться болезни, связанные с агрегацией белков, такие как болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП).

Отложения белковых агрегатов в фибриллярных и амилоидоподобных формах действительно проявляются как признаки определенного числа нейродегенеративных заболеваний, таких как БА, БП и другие ВДЗ.

В ходе естественного процесса старения на СП все больше влияет растущая нагрузка неправильно свернутых и поврежденных белков, особенно в нейронах.25 Поэтому основной причиной ВДЗ считается возрастное ухудшение способности клеток поддерживать функциональность протеома.26 Более того, сообщалось, что в головном мозге человека происходит ингибирование АТФ-зависимых шаперонов в процессе старения, что увеличивает риск неправильного сворачивания, окисления и агрегации белков.

И БА, и БП имеют несколько общих патологических признаков, включая накопление белковых агрегатов, связанных с дефектами аутофагии, что препятствует поддержанию протеостаза нейронов.

При диабете как дефицит инсулина, так и резистентность к инсулину связаны с неэффективной митохондриальной связью и избыточным образованием АФК, что приводит к повреждению и деградации протеома. Как и при БА и БП, при диабете 2 наблюдается олигомеризация и агрегация специфического белка (IAPP или амилин).

Повреждение протеома и кожа человека

В основе этиологии различных состояний и заболеваний кожи, таких как старение кожи, псориаз и, возможно, атопический дерматит и рак кожи, включая меланому, а также плоскоклеточный и базальноклеточный рак, лежит повреждение белков. При раке кожи в механизмы вовлечены не только белки, но и повреждения ДНК, репарация которых снижается пропорционально повреждению белков. Далее в этом обзоре не рассматриваются повреждения ДНК.

Старение кожи

Кожа защищает организм от внешних физических и биологических факторов. Он подвергается непосредственному воздействию факторов окружающей среды, таких как УФ-излучение, влажность, температура, ксенобиотики (вирусы, бактерии, грибки и паразиты) и химические загрязнители. УФ-, UVA-, UVB- и UVC-излучение считаются одной из основных причин чрезмерного образования АФК и карбонилирования белков в коже.

Повышенное карбонилирование белков в коже негативно влияет на цвет лица, количество влаги и структуру дермы, тем самым ускоряя старение кожи; это считается отличительным признаком воздействия окислительного стресса на кожу. Было продемонстрировано, что накопление карбонилированных белков в фибробластах дермы увеличивает агрегацию белков и морфологические изменения на клеточном уровне. По сравнению с нейронами, фибробласты дермы представляют собой долгоживущие клетки, которые подвержены накоплению повреждений, что является биомаркером старения кожи.

В анализе in vitro Ван (Wang) и соавт. продемонстрировали, что UVA-лучи в значительной степени вызывают разрушение коллагеновых волокон в дерме, апоптоз фибробластов и повреждение ДНК, в то время как UVB-лучи запускают карбонилирование белка и пролиферацию кератиноцитов. 

В процессе старения кожи участвуют некоторые молекулярные механизмы, включая окислительный стресс, мутации митохондриальной ДНК, повреждение ДНК, укорочение теломер, гормональные изменения и нарушение аутофагии. Большинство этих механизмов связаны с протеотоксичностью или повреждением протеома.

Псориаз и атопический дерматит

Известно, что внеклеточный матрикс (ВКМ) защищает кожу и управляет функциями клеток. В результате нарушений ВКМ могут развиться различные кожные заболевания. Среди них часто встречаются псориаз и атопический дерматит.

Хотя патогенез псориаза до сих пор неясен, все чаще предполагается, что он связан с повреждением белков. Воспаление, возникающее при псориазе, связано с клетками кожи (кератиноцитами и фибробластами) и иммунитетом (как врожденным, так и адаптивным). Фактор некроза опухоли (TNFa) участвует в патогенезе псориаза. Он стимулирует образование АФК в первичных кератиноцитах человека, что, в свою очередь, приводит к индукции цитокинов, воспалению и карбонилированию белков.

Рейндль (Reindl) и соавт. оценили профили протеома плазмы крови пациентов с псориазом и здоровых людей. В плазме крови пациентов с псориазом наблюдалось значительное изменение уровней 208 белков, среди них отмечены изменения уровней десмоплакина, комплемента С3, полимерного рецептора иммуноглобулина и цитокератина. Полученные результаты хорошо коррелировали с PASI (индекс распространенности и тяжести псориаза). Таким образом, повышенные уровни карбонилированных или иным образом поврежденных белков плазмы крови могут сигнализировать о связи между повреждением протеома и заболеванием.

В 2020 году Карабович (Karabowicz) и соавт. исследовали взаимосвязь между интенсивностью окислительного стресса, экспрессией и активностью протеасомной системы, а также аутофагии, которая считается причиной повышения уровня карбонилирования белков в клетках крови у пациентов с псориазом. Авторы показали, что сниженная активность протеасомы 20S, наряду с повышенной аутофагией и карбонилами белков, а также аддуктами 4-HNE-белков, свидетельствует о несбалансированном протеоме в клетках крови у пациентов с псориазом.

Как и при псориазе, карбонилирование белков может играть важную роль при атопическом дерматите.

Перспективы терапевтического лечения

В 2020 г. впервые был описан надежный метод измерения карбонилирования белков плазмы крови человека, который можно использовать для оценки возрастных биомаркеров карбонилированных белковых мишеней.

Типичными механизмами защиты от высокой нагрузки АФК являются детоксифицирующие ферменты, такие как супероксиддисмутазы, каталаза, пероксиредоксины, глутатионпероксидазы, а также неферментативные компоненты, такие как L-аскорбат, а-токоферол, р-каротин, мочевая кислота, CoQ10, и вся система глутатиона. В коже находится несколько таких ферментов, а также ферментативные и неферментативные антиоксиданты. Эффективность а-токоферола и р-каротина при местном применении была продемонстрирована в некоторых исследованиях.

Другая методика может быть осована на изменении мишени для лечения с генов на белки: защита протеома от вредного окислительного повреждения с помощью небольших химических шапероноподобных антиоксидантов. Мини-шапероны и дезагрегазы устраняют крупные белковые агрегаты, блокируют образование амилоидных фибрилл и стабилизируют белки с мутациями. Они также могут быть эффективными в предотвращении каскада белковых нарушений.

Были предложены различные методики терапевтического лечения: витамины, защищающие от окислительного стресса, арилгидрокарбоновые рецепторы (AHR), активирующие врожденный иммунитет, аквапорин 3 (AQP3), уменьшающий старение фибробластов кожи, способствуя аутофагии, природные антиоксиданты, обладающие окислительно-восстановительными и/или железохелатирующими свойствами, или пептиды, оказывающие заметное воздействие на хронологически возрастную кожу и/или кожу с фотоповреждениями. Кроме того, было предложено использовать сенолитики или соединения, которые нейтрализуют SASP (ассоциированный со старением секреторный фенотип) за счет уничтожения стареющих клеток, а также флавоноиды, которые уменьшают или предотвращают снижение, связанное со старением, воздействуя на стареющие клетки или SASP. Помимо этого, также рекомендуется ограничить калорийность рациона и выполнять физические упражнения, что поможет защитить протеостаз, стимулируя и балансируя выработку и регенерацию внутриклеточных белков. К сожалению, ни один из этих подходов еще не продемонстрировал полной клинической эффективности в предотвращении или смягчении ВДЗ или старения кожи.

Таким образом, терапевтический подход, воздействующий на первопричину всех фенотипов ВДЗ и старения, включая фенотип кожи, может быть полезным. Еще одним интересным новым подходом к сохранению протеостаза может быть использование синтетических или природных молекул, которые проявляют шапероноподобную антиоксидантную активность и защищают протеом от карбонилирования, агрегации и деградации белков в результате различных воздействий, связанных с АФК.

Таким образом, бактериальный экстракт Arthrobacter agilis, который проявляет шапероноподобную антиоксидантную активность и защищает протеом кожи от карбонилирования, может стать основой новой стратегии защиты протеома. Кроме того, этот экстракт может быть использован в дерматологии для защиты кожи от «экспосома», особенно УФ-излучения, которое приводит к преждевременному старению кожи.

Дискуссия

Повреждение белков является частой причиной старения и ВДЗ. Большая часть белков устойчива к окислительному повреждению, но любые дефекты сворачивания, по-видимому, снижают эту устойчивость. Такие поврежденные белки накапливаются с возрастом и приводят к появлению возрастных фенотипов. В то время как естественный обмен белка в определенной степени допускает обратимость, приобретенные изменения (генетические и эпигенетические) генома приводят к необратимому нарушению или дефициту белка.

На протяжении десятилетий биомедицинские исследования были сосредоточены на ВДЗ, а не на самом процессе старения, и большая часть этих исследований была направлена на изучение и лечение последствий, а не причин. Существует множество механизмов защиты, восстановления и поддержания клеток, но старение по-прежнему происходит с видоспецифичной скоростью. Таким образом, ключом к ограничению старения может быть защита от повреждений, в частности от повреждения белков.

В процессе старения кожи главную роль играет воздействие окислительного стресса на протеом. Внутреннее старение кожи связано с метаболизмом и генетическими факторами, но основное влияние, по-видимому, оказывают факторы окружающей среды. Хотя результаты, полученные в дерме и эпидермисе, совершенно разные, внешнее старение в значительной степени обусловлено окислительным стрессом, вызванным УФ-излучением.

Среди различных подходов молекулы, которые проявляют шапероноподобную антиоксидантную активность и защищают протеом кожи от карбонилирования, могут стать основой новой стратегии защиты протеома. Кроме того, такие молекулы могут быть использованы в дерматологии для защиты кожи от «экспосома», особенно УФ-излучения, которое приводит к преждевременному старению кожи.

Предстоит провести много исследований, чтобы подтвердить эту новую профилактическую и терапевтическую концепцию не только при старении кожи, но и при воспалительных кожных заболеваниях, таких как атопический дерматит и псориаз. Также следует провести изучить действие этой концепции при онкологических заболеваниях, поскольку рак характеризуется высоким уровнем карбонилирования белков и повышенным уровнем шаперонов (диагностический анализ количества неправильно свернутых белков). Таким образом, БШ-подобные антиоксиданты могут открыть новые перспективы для лечения ВДЗ. Несмотря на большой объем предстоящей научной работы, уже сейчас кажется, что защита протеома от повреждений может способствовать защите организма от биологических эффектов при воздействии внешних факторов окружающей среды и старения.

Заявление об обмене данными

Данные, подтверждающие выводы этой работы, можно получить у Изабель Бенуа (Isabelle Benoit) по обоснованному запросу.

Благодарности

Авторы выражают благодарность Карлу Патрику Горитцу (Karl Patrick Goritz), SMWS, Франция за поддержку в написании данного обзора.

Финансирование

Этот проект получил финансирование от NAOS les Laboratoires.

Заявление о конфликте интересов

Изабель Бенуа (Isabelle Benoit) и Элоди Бурти-Валин (Elodie Burty-Valin) — сотрудники NAOS-ILS и NAOS Les Laboratoires, Франция. Мирослав Радман (Miroslav Radman) получает финансирование от NAOS Les Laboratoires, Франция. Авторы сообщают об отсутствии других конфликтов интересов в этой работе.

Список литературы

1. Dunn MJ. 2D electrophoresis: from protein maps to genomes. Proceedings of the international meeting. Siena, Italy, September 5–7, 1994.

Electrophoresis. 1995;16(7):1077–1322.

1. Krisko A, Radman M. Protein damage, ageing and age-related diseases. Open Biol. 2019;9(3):180249. doi:10.1098/rsob.180249

2. Balchin D, Hayer-Hartl M, Hartl FU. In vivo aspects of protein folding and quality control. Science. 2016;353(6294):aac4354. doi:10.1126/science. aac4354

3. Radman M. Protein damage, radiation sensitivity and aging. DNA Repair. 2016;44:186–192. doi:10.1016/j.dnarep.2016.05.025

4. Krisko A, Radman M. Biology of extreme radiation resistance: the way of Deinococcus radiodurans. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(7): a012765–a012765. doi:10.1101/cshperspect.a012765

5. Slade D, Radman M. Oxidative stress resistance in Deinococcus radiodurans. Microbiol Mol Biol Rev. 2011;75(1):133–191. doi:10.1128/ MMBR.00015-10

6. Krisko A, Radman M, Viollier PH. Phenotypic and genetic consequences of protein damage. PLoS Genet. 2013;9(9):e1003810. doi:10.1371/ journal.pgen.1003810

7. Hipp MS, Kasturi P, Hartl FU. The proteostasis network and its decline in ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(7):421–435. doi:10.1038/ s41580-019-0101-y

8. Ravindran MS. Molecular chaperones: from proteostasis to pathogenesis. FEBS J. 2018;285(18):3353–3361. doi:10.1111/febs.14576

9. Kaushik S, Cuervo AM. Proteostasis and aging. Nat Med. 2015;21(12):1406–1415. doi:10.1038/nm.4001

10. Tanase M, Urbanska AM, Zolla V, et al. Role of carbonyl modifications on aging-associated protein aggregation. Sci Rep. 2016;6:19311. doi:10.1038/srep19311

11. Passeron T, Zouboulis CC, Tan J, et al. Adult skin acute stress responses to short-term environmental and internal aggression from exposome factors. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(10):1963–1975. doi:10.1111/jdv.17432

12. Hartl FU, Bracher A, Hayer-Hartl M. Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature. 2011;475(7356):324–332. doi:10.1038/ nature10317

13. Bukau B, Weissman J, Horwich A. Molecular chaperones and protein quality control. Cell. 2006;125(3):443–451. doi:10.1016/j.cell.2006.04.014

14. Reichmann D, Voth W, Jakob U. Maintaining a healthy proteome during oxidative stress. Mol Cell. 2018;69(2):203–213. doi:10.1016/j. molcel.2017.12.021

15. Giustarini D, Dalle-Donne I, Tsikas D, Rossi R. Oxidative stress and human diseases: origin, link, measurement, mechanisms, and biomarkers. Crit Rev Clin Lab Sci. 2009;46(5–6):241–281. doi:10.3109/10408360903142326

16. Ruz C, Alcantud JL, Vives Montero F, Duran R, Bandres-Ciga S. Proteotoxicity and neurodegenerative diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(16):5646. doi:10.3390/ijms21165646

17. Dalle-Donne I, Giustarini D, Colombo R, Rossi R, Milzani A. Protein carbonylation in human diseases. Trends Mol Med. 2003;9(4):169–176. doi:10.1016/S1471-4914(03)00031-5

18. Krutmann J, Bouloc A, Sore G, Bernard BA, Passeron T. The skin aging exposome. J Dermatol Sci. 2017;85(3):152–161. doi:10.1016/j. jdermsci.2016.09.015

19. Sun XM, Ren LJ, Zhao QY, Ji XJ, Huang H. Microalgae for the production of lipid and carotenoids: a review with focus on stress regulation and adaptation. Biotechnol Biofuels. 2018;11:272. doi:10.1186/s13068-018-1275-9

20. Fedorova M, Bollineni RC, Hoffmann R. Protein carbonylation as a major hallmark of oxidative damage: update of analytical strategies. Mass Spectrom Rev. 2014;33(2):79–97. doi:10.1002/mas.21381

21. Colombo G, Clerici M, Garavaglia ME, et al. A step-by-step protocol for assaying protein carbonylation in biological samples. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2016;1019:178–190. doi:10.1016/j.jchromb.2015.11.052

22. Höhn A, Weber D, Jung T, et al. Happily (n)ever after: aging in the context of oxidative stress, proteostasis loss and cellular senescence. Redox Biol. 2017;11:482–501. doi:10.1016/j.redox.2016.12.001

23. Iadanza MG, Jackson MP, Hewitt EW, Ranson NA, Radford SE. A new era for understanding amyloid structures and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(12):755–773. doi:10.1038/s41580-018-0060-8

24. Kundra R, Ciryam P, Morimoto RI, Dobson CM, Vendruscolo M. Protein homeostasis of a metastable subproteome associated with Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(28):E5703–E5711. doi:10.1073/pnas.1618417114

25. Klaips CL, Jayaraj GG, Hartl FU. Pathways of cellular proteostasis in aging and disease. J Cell Biol. 2018;217(1):51–63. doi:10.1083/ jcb.201709072

26. Brehme M, Voisine C, Rolland T, et al. A chaperome subnetwork safeguards proteostasis in aging and neurodegenerative disease. Cell Rep. 2014;9 (3):1135–1150. doi:10.1016/j.celrep.2014.09.042

27. Ghavami S, Shojaei S, Yeganeh B, et al. Autophagy and apoptosis dysfunction in neurodegenerative disorders. Prog Neurobiol. 2014;112:24–49. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.10.004

28. Ruegsegger GN, Creo AL, Cortes TM, Dasari S, Nair KS. Altered mitochondrial function in insulin-deficient and insulin-resistant states. J Clin Invest. 2018;128(9):3671–3681. doi:10.1172/JCI120843

29. Tramutola A, Falcucci S, Brocco U, et al. Protein oxidative damage in UV-related skin cancer and dysplastic lesions contributes to neoplastic promotion and progression. Cancers. 2020;12(1):110. doi:10.3390/cancers12010110

30. Emanuele E, Spencer JM, Braun M. From DNA repair to proteome protection: new molecular insights for preventing non-melanoma skin cancers and skin aging. J Drugs Dermatol. 2014;13(3):274–281.

31. Rinnerthaler M, Bischof J, Streubel MK, Trost A, Richter K. Oxidative stress in aging human skin. Biomolecules. 2015;5(2):545–589. doi:10.3390/ biom5020545

32. Lavigne EG, Cavagnino A, Steinschneider R, Breton L, Baraibar MA, Jäger S. Oxidative damage prevention in human skin and sensory neurons by a salicylic acid derivative. Free Radic Biol Med. 2022;181:98–104. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2022.01.029

33. Yamawaki Y, Mizutani T, Okano Y, Masaki H. The impact of carbonylated proteins on the skin and potential agents to block their effects. Exp Dermatol. 2019;28(Suppl 1):32–37. doi:10.1111/exd.13821

34. Tigges J, Krutmann J, Fritsche E, et al. The hallmarks of fibroblast ageing. Mech Ageing Dev. 2014;138:26–44. doi:10.1016/j.mad.2014.03.004

35. Wang PW, Hung YC, Lin TY, et al. Comparison of the biological impact of UVA and UVB upon the skin with functional proteomics and immunohistochemistry. Antioxidants. 2019;8(12):569. doi:10.3390/antiox8120569

36. Katiyar S, Yadav D. Correlation of oxidative stress with melasma: an overview. Curr Pharm Des. 2022;28(3):225–231. doi:10.2174/ 1381612827666211104154928

37. Dengjel J, Bruckner-Tuderman L, Nyström A. Skin proteomics - analysis of the extracellular matrix in health and disease. Expert Rev Proteomics. 2020;17(5):377–391. doi:10.1080/14789450.2020.1773261

38. Pfisterer K, Shaw LE, Symmank D, Weninger W. The extracellular matrix in skin inflammation and infection. Front Cell Dev Biol. 2021;9:682414. doi:10.3389/fcell.2021.682414

39. Shilov VN, Sergienko VI. Oxidative stress in keratinocytes as an etiopathogenetic factor of psoriasis. Bull Exp Biol Med. 2000;129(4):309–313. doi:10.1007/BF02439252

40. Karabowicz P, Wroński A, Ostrowska H, Waeg G, Zarkovic N, Skrzydlewska E. Reduced proteasome activity and enhanced autophagy in blood cells of psoriatic patients. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7608. doi:10.3390/ijms21207608

41. Reindl J, Pesek J, Krüger T, et al. Proteomic biomarkers for psoriasis and psoriasis arthritis. J Proteomics. 2016;140:55–61. doi:10.1016/j. jprot.2016.03.040

42. Bertino L, Guarneri F, Cannavò SP, Casciaro M, Pioggia G, Gangemi S. Oxidative Stress and Atopic Dermatitis. Antioxidants. 2020;9(3):196. doi:10.3390/antiox9030196

43. Radman S, Raić S, Bućan I, et al. Searching for carbonylome biomarkers of aging - development and validation of the proteomic method for quantification of carbonylated protein in human plasma. Croat Med J. 2020;61(2):119–125. doi:10.3325/cmj.2020.61.119

44. Yamawaki Y, Mizutani T, Okano Y, Masaki H. Xanthophyll carotenoids reduce the dysfunction of dermal fibroblasts to reconstruct the dermal matrix damaged by carbonylated proteins. J Oleo Sci. 2021;70(5):647–655. doi:10.5650/jos.ess20193

45. Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, et al. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(46):18843–18848. doi:10.1073/pnas.1105787108

46. Raju M, Santhoshkumar P, Krishna Sharma K. Alpha-crystallin-derived peptides as therapeutic chaperones. Biochim Biophys Acta. 2016;1860(1 Pt B):246–251. doi:10.1016/j.bbagen.2015.06.010

47. Asai M, Higuchi S, Kubota M, Iguchi K, Usui S, Hirano K. Regulators for blood glucose level affect gene expression of aquaporin 3. Biol Pharm Bull. 2006;29(5):991–996. doi:10.1248/bpb.29.991

48. Neavin DR, Liu D, Ray B, Weinshilboum RM. The role of the Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) in immune and inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 2018;19(12):3851. doi:10.3390/ijms19123851

49. Burgess C. Topical vitamins. J Drugs Dermatol. 2008;7(7 Suppl):s2–s6.

50. Domaszewska-Szostek A, Puzianowska-Kuźnicka M, Kuryłowicz A. Flavonoids in skin senescence prevention and treatment. Int J Mol Sci. 2021;22(13). doi:10.3390/ijms22136814

51. Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction.

Aging Cell. 2019;18(1):e12876. doi:10.1111/acel.12876